Monarch disease phenotype

何时使用

适用：

• 把疾病（MONDO ID）映射到全部关联致病基因及证据来源。
• 拉取疾病的 HPO 表型谱（HP 词条），用于构建表型相似度模型。
• 给定患者 HPO 症状清单，按表型重叠对候选基因排序（罕见病诊断候选生成）。
• 查询跨物种（小鼠 MGI、斑马鱼 ZFIN、果蝇）基因-表型关联做模式生物比对。
• 由 MONDO/HP/HGNC ID 反查实体元数据（基因符号、疾病名、表型标签）。
• 用 /histopheno 拿疾病表型按解剖系统的分布概览。

不该用（负边界）：

• 需药物-靶点证据评分 / 成药性数据 → 用 opentargets-database。
• 单变异临床致病性分类（含提交者审阅星级）→ 用 clinvar-database。
• 群体层面 SNP-性状关联 → 用 GWAS Catalog。

步骤 / 指令

Monarch Initiative 把 30+ 生物医学库（OMIM、Orphanet、ClinVar、MGI、ZFIN、Reactome）整合成统一知识图谱。免认证、学术免费，REST v3 端点 https://api.monarchinitiative.org/v3/api。标识用 CURIE：MONDO（疾病）、HP（表型）、HGNC/NCBIGene（基因）、MGI/ZFIN（模式生物基因）。

依赖：pip install requests pandas matplotlib。

核心调用模式（封装一个 monarch_get）：

import requests
MONARCH_API = "https://api.monarchinitiative.org/v3/api"
def monarch_get(endpoint, params=None):
    r = requests.get(f"{MONARCH_API}{endpoint}", params=params, timeout=30)
    r.raise_for_status()
    return r.json()

四个关键端点：

1. /association/all：万能关联查询，靠 category + subject/object 选方向。subject=疾病 → object=基因/表型；object=表型 → subject=疾病/基因。
2. /entity/{id}：按 CURIE 取实体元数据（name、description、synonyms、xrefs）。
3. /search?q=...：自由文本→CURIE。所有关联查询前先用它把疾病名解析成 MONDO ID。
4. /histopheno/{mondo_id}：疾病表型按解剖系统的汇总计数。

关键 category（biolink 模型）：

• biolink:CausalGeneToDiseaseAssociation —— 致病基因（做基因清单用这个，证据更强）。
• biolink:GeneToDiseaseAssociation —— 任意基因-疾病链（更宽，含易感位点）。
• biolink:DiseaseToPhenotypicFeatureAssociation —— 疾病→HPO 表型。
• biolink:GeneToPhenotypicFeatureAssociation —— 基因→表型（含跨物种）。

通用参数：limit 默认 20、最大 500；offset 翻页；先用 limit=1 读 result["total"] 再按 offset 步进。

示例

疾病→致病基因 / 疾病→表型谱：

import pandas as pd
def get_disease_genes(mondo_id, limit=200):
    res = monarch_get("/association/all", params={
        "subject": mondo_id,
        "category": "biolink:CausalGeneToDiseaseAssociation", "limit": limit})
    return pd.DataFrame([{
        "gene_id": i.get("object",{}).get("id"),
        "gene_symbol": i.get("object",{}).get("label"),
        "relation": i.get("predicate"),
    } for i in res.get("items", [])])

def get_disease_phenotypes(mondo_id, limit=200):
    res = monarch_get("/association/all", params={
        "subject": mondo_id,
        "category": "biolink:DiseaseToPhenotypicFeatureAssociation", "limit": limit})
    return pd.DataFrame([{
        "hp_id": i.get("object",{}).get("id"),
        "phenotype": i.get("object",{}).get("label"),
        "frequency": (i.get("frequency") or {}).get("label"),
    } for i in res.get("items", [])])

print(get_disease_genes("MONDO:0009861"))          # 囊性纤维化 → CFTR
print(get_disease_phenotypes("MONDO:0007374"))     # 马凡综合征 → 26 个 HPO 表型

名称解析（查关联前必做）+ 实体元数据：

def resolve_disease(name, top_n=5):
    res = monarch_get("/search", params={
        "q": name, "category": "biolink:Disease", "limit": top_n})
    return [(h.get("id"), h.get("name")) for h in res.get("items", [])]

resolve_disease("Huntington disease")    # → [('MONDO:0007739','Huntington disease'), ...]
monarch_get("/entity/HP:0001250")        # 反查 HP:0001250 = Seizure 元数据

工作流——患者 HPO → 候选基因优先级排序（表型→疾病→致病基因，按重叠计数排序）：

import time
patient_hp = ["HP:0001250", "HP:0000252", "HP:0001263"]  # 癫痫、小头畸形、发育迟缓
scores = {}
for hp in patient_hp:
    dz = monarch_get("/association/all", params={
        "object": hp, "category": "biolink:DiseaseToPhenotypicFeatureAssociation",
        "limit": 50})
    for d in [x.get("subject",{}).get("id") for x in dz.get("items", [])][:5]:
        g = monarch_get("/association/all", params={
            "subject": d, "category": "biolink:CausalGeneToDiseaseAssociation",
            "limit": 20})
        for item in g.get("items", []):
            sym = item.get("object",{}).get("label","")
            if sym: scores[sym] = scores.get(sym, 0) + 1
        time.sleep(0.3)
df = (pd.DataFrame(scores.items(), columns=["gene_symbol","overlap"])
        .sort_values("overlap", ascending=False))
df.to_csv("candidate_genes_phenotype_ranked.csv", index=False)

表型谱可视化（/histopheno 出系统级条形图）；HPO 种子导出（喂 Phenomizer/LIRICAL 等相似度工具）：

hist = monarch_get("/histopheno/MONDO:0007374")   # 马凡综合征
for it in sorted(hist.get("items", []), key=lambda x: x.get("count",0), reverse=True)[:8]:
    print(f"{it.get('label'):<28} n={it.get('count')}")   # 结缔组织 n=12, 心血管 n=8 ...

hp_terms = [i.get("object",{}).get("id")
    for i in monarch_get("/association/all", params={"subject":"MONDO:0007374",
        "category":"biolink:DiseaseToPhenotypicFeatureAssociation","limit":500}).get("items",[])]
# json.dump({"disease":"MONDO:0007374","hpo_terms":hp_terms}, open("hp_profile.json","w"))

注意事项

• 先解析名称再查关联：所有 /association/all 只吃 CURIE（如 MONDO:0007374），不吃自由文本；用 /search 先转 ID。
• 基因清单用 Causal：CausalGeneToDiseaseAssociation 证据强；GeneToDiseaseAssociation 更宽但混入易感位点和模糊链接。
• 方向别搞反：基因→疾病用 subject=gene_id；疾病→表型用 subject=disease_id。total=0 但实体存在，多半是 subject/object 写反了。
• CURIE 格式：用冒号 MONDO:0007374，不是 MONDO_0007374；写错触发 /entity/{id} 的 404。
• 基因 ID 命名空间不定：可能返回 HGNC:XXXX 或 NCBIGene:XXXX；下游需 HGNC 时用 /entity/{id} 取 xrefs 拿替代 ID。
• 翻页：默认 limit=20、最大 500；先读 result["total"]，再按 offset 步进 200 取全量。
• 礼貌限速：无公开限速文档，批量循环加 time.sleep(0.3)，避免 >10 req/s 突发；超时设 timeout=60 并指数退避重试。
• 空 items：多为 category 字符串写错；先用更宽的 GeneToDiseaseAssociation 兜底排查。
• 可复现性：知识图谱定期更新，同一实体不同时间结果可能变；方法学里固定数据采集日期与 API 版本（v3）。

互见

• related：clinvar-database —— 单变异临床致病性分类（与本图谱的基因-疾病关联互补）。
• related：opentargets-database —— 药物-靶点证据/成药性评分，需药物维度时改用。
• related：gnomad-population-database —— 候选基因/变异的群体频率过滤。
• related：uniprot-protein-database —— 由基因取蛋白功能/结构注释。
• combines_with：gene-set-enrichment-analysis —— 对 Monarch 导出的基因清单做富集分析。

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采编自 jaechang-hits/SciAgent-Skills（源 license CC-BY-4.0），按本仓库规范适配重写；本条目以 CC-BY-4.0 发布。